肿瘤队列蛋白组学研究2022年终盘点

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前言
在过去二十年里，癌症的基因组分析已经取得巨大的成果，包括大量肿瘤驱动突变的识别和靶向治疗的开发。但是肿瘤中绝大多数体细胞突变和拷贝数变异的功能仍然未知，并且对靶向治疗和耐药的原因尚不清楚。基于质谱的蛋白组学的最新发展已经能够直接检测基因组畸变的后果，从而提供肿瘤组织深入和定量的蛋白表征，提高我们对恶性转化和治疗结果的理解。

——Nat Rev Cancer. 2022;22(5):298-313.



2022年各大癌种蛋白组学相关文章发表数量统计（pubmed）

近年来，随着高通量质谱技术的迅速发展，蛋白组学在肿瘤研究中的价值日益凸显，很多有意义的研究成果不断涌现。我们在这里盘点汇总了21篇2022年发表的具有代表性的肿瘤队列蛋白组学研究成果，供大家参考。



表1. 2022年代表性肿瘤队列蛋白组学研究成果（按发表月份排序）

1 非小细胞肺癌（NSCLC）


题目：Distinct tumor-infiltrating lymphocyte landscapes are associated with clinical outcomes in localized non-small-cell lung cancer
期刊：Ann Oncol
发表时间：2022/Jan
队列：150例（美国）
组学技术：外显子组、转录组、蛋白组和免疫基因组
主要蛋白组结果：该研究整合确定了两种主要的免疫型（IM1和IM2），它们可预测独立于临床特征的无复发生存期。IM2型与预后不良有关，其特征是存在表达CD103、PD-1、TIM3 和 ICOS的增殖性TIL（肿瘤浸润性T淋巴细胞）。该研究表明，尽管TIL的数量与患者的生存率无关，但其性质在NSCLC中具有预后相关性，并可能为临床护理的治疗方法提供参考。
2 肝内胆管癌（iCCA）



题目：Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma
期刊：Cancer Cell
发表时间：2022/Jan
队列：262例（中国）
组学技术：基因组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：蛋白组学分析确定了四个具有亚组特异性生物标志物的患者亚型（S1-S4）。这些蛋白组亚型在预后、遗传改变、微环境失调、肿瘤微生物群组成和潜在治疗方面具有不同的特征。SLC16A3和HKDC1被进一步确定为与iCCA细胞代谢重编程相关的潜在预后生物标志物。
3 小细胞肺癌（SCLC）


题目：Activation of PI3K/AKT pathway is a potential mechanism of treatment resistance in small cell lung cancer
期刊：Clin Cancer Res
发表时间：2022/Feb
队列：51例（中国）
组学技术：蛋白组学
主要蛋白组结果：对来自广泛期（ES-SCLC）队列的差异上调蛋白的通路分析揭示了HIF-1信号通路的富集。重要的是，含有获得性体细胞拷贝数扩增的62个PI3K/AKT通路基因中有7个在HIF-1通路中富集。对来自公共数据库的SCLC细胞系转录组学数据的分析证实了SCLC耐药细胞系中PI3K/AKT和HIF-1途径的上调。此外，化疗耐药细胞系可能在体外对PI3K抑制剂敏感。该研究表明PI3K/AKT通路激活可能是SCLC治疗耐药性的潜在机制之一。
4 乳腺癌


题目：Proteomic analysis of archival breast cancer clinical specimens identifies biological subtypes with distinct survival outcomes
期刊：Nat Commun
发表时间：2022/Feb
队列：300例（加拿大）
组学技术：蛋白组
主要蛋白组结果：尽管乳腺癌的基因组分类取得了进展，但目前的临床试验和治疗决策通常基于蛋白质水平的信息。该研究对300个FFPE乳腺癌手术标本进行了全面的蛋白质组学分析。研究人员发现了免疫差异、ECM 和脂质代谢通路可能具有临床相关性。在侵袭性 PAM50 分类的基底样病例中，蛋白质组学分析发现其中一组具有特征性免疫热表达特征和最佳的生存期。Her2- Enriched的病例根据细胞外基质、脂质代谢和免疫反应特征分为异质组。在 88 例三阴性乳腺癌中，四个蛋白质组群显示出基底免疫热、基底免疫冷、间充质和管腔的特征，并具有不同的生存结果。
过往解读
文献解读 | 蛋白质组学分析确定乳腺癌潜在生物标志物和治疗靶点

5 结直肠癌（CRC）


题目：Proteomics profiling of colorectal cancer progression identifies PLOD2 as a potential therapeutic target
期刊：Cancer Commun
发表时间：2022/Feb
队列：85例（中国）
组学技术：蛋白组
主要蛋白组结果：本研究系统地追踪了随着恶性程度的增加，CRC组织中蛋白质组的变化特征，结果表明POLD2与CRC的发展进程密切相关，其高表达将意味着CRC 患者较差的总生存期。通过蛋白质组学分析和多组学及体内实验等验证，PLOD2被确定为用于阻断致癌过程的潜在新治疗靶点。
过往解读
文献解读 | 结直肠癌的蛋白质组学分析确定PLOD2为潜在的新治疗靶点

6 急性髓系白血病（AML)


题目：The proteogenomic subtypes of acute myeloid leukemia
期刊：Cancer Cell
发表时间：2022/Mar
队列：252例（德国）
组学技术：基因组、转录组和蛋白组
主要蛋白组结果：急性髓系白血病（AML）是一种预后不良的侵袭性血癌。该研究确定了五种蛋白组学AML亚型，每种亚型都反映了跨越基因组边界的特定生物学特征。其中两种蛋白组学亚型与患者预后相关，但没有一种与特定的基因组畸变完全相关。值得注意的是，仅在蛋白组中捕获的一种亚型（Mito-AML）的特征是线粒体蛋白的高表达，预后较差，缓解率降低，强化诱导化疗的总生存期缩短。功能分析显示，Mito-AML亚型在代谢上与更强的复杂I依赖性呼吸相连，并且对BCL2抑制剂维奈托克治疗的反应更灵敏。
7 前列腺癌（PCa)


题目：Serum proteomics links suppression of tumor immunity to ancestry and lethal prostate cancer
期刊：Nat Commun
发表时间：2022/Apr
队列：约3000例（美国）
组学技术：Olink (92种肿瘤免疫蛋白）
主要蛋白组结果：该研究在近3000名加纳、非裔美国人和欧洲裔美国男性中测量了82种循环蛋白。在西非血统的男性中，抑制肿瘤免疫和趋化性的蛋白质水平，且肿瘤免疫蛋白的抑制与转移性和致命性前列腺癌有关。其中pleiotrophin和TNFRSF9可以作为预测非裔美国男性的低存活率的标志物。这些发现表明，非洲和欧洲血统的男性之间的免疫肿瘤标志物特征不同。肿瘤免疫力的外周抑制升高可能对指导癌症治疗具有重要意义，尤其有益于非裔美国患者。
8 透明细胞肾细胞癌（ccRCC）


题目：A proteogenomic analysis of clear cell renal cell carcinoma in a Chinese population
期刊：Nat Commun
发表时间：2022/Apr
队列：232例（中国）
组学技术：外显子组和蛋白组
主要蛋白组结果：该研究发现ccRCC显示出广泛的代谢失调和增强的免疫反应。蛋白组学将ccRCC肿瘤分为3种分子亚型（GP1-3），其中最具侵袭性的GP1表现出最强的免疫表型，具有转移增加和代谢失衡的特点。多组学衍生的表型可进一步与ccRCC的临床结果联系起来。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种单碳代谢酶，被确定为ccRCC的潜在标志物和GP1亚型的药物靶标。本研究为ccRCC的生物学基础和预后评估提供了见解，揭示了可靶向的代谢脆弱性。
9 膀胱尿路上皮癌（UC）


题目：Integrated proteogenomic characterization of urothelial carcinoma of the bladder
期刊：J Hematol Oncol
发表时间：2022/Jun
队列：116例（中国）
组学技术：全外显子组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：蛋白组学分析确定了三个分子亚型：U-I、U-II 和 U-III，反映了不同的临床预后和分子特征。UC肿瘤的免疫亚型揭示了复杂的免疫景观，并提示与PD-L1表达增加相关的TRAF2扩增。此外，与U-II亚型相关的增加GARS被验证通过抑制PGK1和PKM2的活性来促进磷酸戊糖途径。
10 胆管癌（CCA）


题目：Proteogenomic characterization of cholangiocarcinoma
期刊：Hepatology
发表时间：2022/Jun
队列：217例（中国）
组学技术：全外显子组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：该研究通过蛋白组学聚类确定了三种具有不同临床结果、分子特征和潜在治疗方法的亚型。磷酸化蛋白组学表征了CCA中的靶向激酶，提出了使用CDK和MAPK抑制剂有效治疗的策略。与未感染HBV的患者相比，CCA伴HBV感染的患者抗原处理和呈递（APC）和T细胞浸润增加，预后良好。肝外CCA的表征揭示了血管内皮来源生长因子抑制剂的应用潜力。多组学分析呈现肝内CCA大胆管和小胆管的独特分子特征。免疫景观进一步揭示了多种肿瘤免疫微环境，表明免疫亚型C1和C5可能受益于免疫检查点治疗。TCN1被确定为潜在的CCA预后生物标志物，通过增强维生素B12代谢促进细胞生长。
11 鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（AC）


题目：Proteomic analysis reveals key differences between squamous cell carcinomas and adenocarcinomas across multiple tissues
期刊：Nat Commun
发表时间：2022/Jul
队列：402例（中国)
组学技术：蛋白组学
主要蛋白组结果：鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（AC）是实体癌的两种主要组织学亚型。然而，鳞状细胞癌来源于具有相似形态的不同器官，区分转移性鳞状细胞癌的起源具有挑战性。SCC和AC之间的蛋白组学比较确定了可区分的关键途径，这些途径中的分子在SCC和AC中起着一致的不良或相反的预后作用。常见和罕见鳞状细胞癌之间的比较突出了脂质代谢可能会加强罕见鳞状细胞癌的恶性肿瘤。蛋白组学簇揭示解剖学特征，激酶转录因子网络显示差异性鳞状细胞癌特征，而免疫亚型揭示了多种肿瘤微环境，并确定了潜在的药物靶点。此外，肿瘤特异性蛋白为候选者提供了差异诊断价值。
12 肝内胆管癌（ICC）


题目：Molecular subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma discovered by single-cell RNA sequencing-assisted multiomics analysis
期刊：Cancer Immunol Res
发表时间：2022/Jul
队列：151例（中国）
组学技术：蛋白组、外显子组和单细胞测序
主要蛋白组结果：该研究分析了采集于2014年至2021年的原发肿瘤FFPE样本，将其分成ICC患者训练队列（N=110）和独立验证队列（N=41）。研究鉴定并量化了10888种蛋白质，并且基于6311个蛋白质将ICC分为3个分子亚型（慢性炎症、新陈代谢、染色质重塑），共有85种蛋白质被鉴定为差异表达。随机森林算法显示赖氨酸甲基转移酶2D（KMT2D）突变经常发生在慢性炎症和代谢亚型中，与较低的炎症活动有关。进一步结合全外显子和单细胞RNA测序，发现了APOE+ C1QB+ TAM作为ICC免疫治疗靶点的潜力。
过往解读
客户文章 | 多组学分析揭示肝内胆管癌的分子亚群和潜在的治疗靶点

13 泛癌蛋白组学图谱


题目：Pan-cancer proteomic map of 949 human cell lines
期刊：Cancer Cell
发表时间：2022/Aug
样本：949种细胞系
组学技术：蛋白组学
主要蛋白组结果：该研究通过质谱分析28种组织类型的949种癌细胞系的蛋白组。这些数据量化8498种蛋白质，捕获细胞类型和转录后修饰的证据。将多组学、药物反应和CRISPR-Cas9基因必要性筛选与基于深度学习的管道相结合，揭示了数千种癌症脆弱性的蛋白质生物标志物，而这些生物标志物在转录本水平上并不显著。
14 甲状腺结节


题目：Artificial intelligence defines protein-based classification of thyroid nodules
期刊：Cell Discov
发表时间：2022/Sep
队列：2306例（新加坡+中国）
组学技术：蛋白组
主要蛋白组结果：该研究通过人工智能（Artificial Intelligence，AI）算法结合蛋白组学特征构建了一个可以用于甲状腺结节良恶性评估的深度学习模型。研究人员针对1724例超大临床队列甲状腺结节FFPE样本，通过PCT-DIA方法采集其蛋白组学定量表达数据，构建涵盖五种组织类型的甲状腺表达图谱。利用已构建的蛋白组学图谱与遗传算法和深度学习模型，筛选出19个蛋白质特征用以区分甲状腺结节良恶性。本模型在发现集中判定甲状腺恶性结节的准确率高于91%。随后，研究者从国内、国外共计12个独立的临床中心回顾性、前瞻性地取材独立测试样本，结果显示，在回顾性测试集的288例FFPE样本队列与前瞻性数据集的294例FNA样本队列中，模型可实现准确率分别高达89%和85%。本研究展示了高通量蛋白组学与AI技术的深度碰撞，AI技术在海量的蛋白质表达数据中能够挖掘至关重要的信息，助力疾病研究的向前发展。
过往解读
Cell Discovery | AI人工智能结合蛋白质组学辅助甲状腺结节良恶性判别

15 肝癌（HBV/HCV阳性）


题目：Proteo-genomic characterization of virus-associated liver cancers reveals potential subtypes and therapeutic targets
期刊：Nat Commun
发表时间：2022/Oct
队列：259例（日本）
组学技术：基因组、转录组和蛋白组
主要蛋白组结果：基于蛋白质表达谱的无监督聚类揭示了三个蛋白组学分子亚型R1、R2 和 R3。R1亚型免疫学上活跃度更高，预后良好。R2亚型含有TP53突变的晚期增殖性肿瘤，VEGF受体2的高表达和最差的预后。R3亚型富含CTNNB1突变和增强的mTOR信号通路活性。包括CDK1和CDKN2A在内的22种蛋白质被确定为潜在的预后标志物。
16 慢性淋巴细胞白血病（CLL）


题目：Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia
期刊：Nat Commun
发表时间：2022/Oct
队列：233例（德国）
组学技术：蛋白组和转录组
主要蛋白组结果：该研究在临床注释的CLL发现队列（n = 68）中表征蛋白组和转录组以及遗传和离体药物反应谱。蛋白组数据的无监督聚类揭示了六个亚组。这些蛋白组中有五个与遗传特征相关，而一组只能在蛋白组水平上检测到。在独立队列（n = 165）中，根据其特征性蛋白组特征来识别ASB-CLL而开发的分类器证实，ASB-CLL约占CLL患者的20%。该研究通过多组学分析完善了CLL的分类，并强调了蛋白组学在改善癌症患者分层方面的潜力。
17 胰腺导管腺癌（PDAC）


题目：Proteogenomic insights into the biology and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
期刊：J Hematol Oncol
发表时间：2022/Nov
队列：217例（中国）
组学技术：全外显子组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：蛋白质基因组学分析结合体内实验表明，较高的ADAM9扩增频率（8p11.22）可以驱动PDAC转移，但下调粘附连接并上调WNT信号通路。基于蛋白组的PDAC分子分型揭示了与不同临床和分子特征相关的三种亚型（S-I，S-II和S-III）。免疫集群定义了含有FH扩增子的代谢肿瘤亚群，导致更好的预后。功能实验揭示了FH在改变肿瘤糖酵解和影响PDAC肿瘤微环境中的作用。
18 三阴性乳腺癌（化疗耐药）


题目：Proteogenomic markers of chemotherapy resistance and response in triple-negative breast cancer
期刊：Cancer Discov
发表时间：2022/Nov
队列：59例（美国）
组学技术：外显子组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：治疗前患者活检的蛋白组学分析揭示了与耐药相关的代谢途径，包括氧化磷酸化、脂肪生成和脂肪酸代谢。蛋白组学和转录组学均显示，化疗敏感性以DNA修复、E2F靶标、G2-M检查点、干扰素-γ信号传导和免疫检查点组分的升高为标志。体细胞拷贝数畸变的蛋白质基因组学分析确定了LIG1、POLD1和XRCC1所在的抗性相关19q13.31-33缺失。在正交数据集中，LIG1（DNA连接酶I）基因缺失和/或低mRNA表达水平与TNBC缺乏病理完全反应，染色体不稳定指数（CIN）较高，预后不良以及TNBC临床前模型中的卡铂选择性耐药性有关。LIG1的半合子丢失也与其他癌症类型的CIN较高和预后不良有关，显示出更广泛的临床意义。
19 甲状腺髓样癌（MTC）


题目：Integrated proteogenomic characterization of medullary thyroid carcinoma
期刊：Cell Discov
发表时间：2022/Nov
队列：102例（中国）
组学技术：全外显子组、转录组、DNA甲基化组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：该研究确定了BRAF和NF1是除RET和RAS之外的新的MTC肿瘤驱动基因，基于蛋白组数据将MTC分为三种分子亚型，并探究了每种亚型的潜在治疗靶点，同时发现两个蛋白TNC和TNXB可能作为MTC的潜在预后生物标志物。该研究扩展了我们对MTC生物学和难治性的了解，为未来进一步研究该恶性肿瘤提供了重要的理论依据。
过往解读
Cell Discovery | 蛋白基因组学揭示甲状腺髓样癌分型及治疗靶标

20 透明细胞肾细胞癌（ccRCC）


题目：Histopathologic and proteogenomic heterogeneity reveals features of clear cell renal cell carcinoma aggressiveness
期刊：Cancer Cell
发表时间：2022/Dec
队列：213例（美国）
组学技术：基因组、DNA甲基化组、蛋白组、磷酸化蛋白组、糖蛋白组和代谢组
主要蛋白组结果：瘤间和瘤内异质性（ITH）导致透明细胞肾细胞癌（ccRCC）不同的预后和治疗结果。该研究结合组织学和分子谱显示90%的ccRCC中有ITH，其中50%显示免疫特征异质性。高肿瘤分级、BAP1突变、基因组不稳定、高甲基化增加和特异性蛋白糖基化特征定义了高危疾病亚群，其中UCHL1表达显示预后价值。体外细胞系研究证实抑制鉴定的磷酸化蛋白组靶标具有治疗潜力。这项研究对侵袭性组织病理学亚型进行分子分层，为更有效的治疗策略提供参考信息。
21 垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）


题目：Integrated proteogenomic characterization across major histological types of pituitary neuroendocrine tumors
期刊：Cell Res
发表时间：2022/Dec
队列：200例（中国）
组学技术：基因组、转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组
主要蛋白组结果：基于蛋白组学的PitNET分类确定了7个簇，其中过表达上皮-间充质转化（EMT）标志物的肿瘤聚集成更具侵袭性的亚组。进一步的分析确定了针对不同簇的潜在治疗靶点，包括CDK6、TWIST1、EGFR和VEGFR2。确定了JAK1-STAT1-PDL1轴改变与免疫衰竭之间的关联，以及JAK3-STAT6-FOS/JUN轴的变化与免疫浸润之间的关联，揭示免疫疗法在PitNET中应用潜力。这些在各种簇/亚型中鉴定的分子标记在750名PitNET患者的独立队列中得到进一步证实。该研究提高了我们对PitNET病理生理学的理解，并提出了新的治疗靶点和策略。
结语
2022 summary
由于蛋白质被认为是许多细胞过程的主要效应物，蛋白组学研究将提高我们对选定癌症实体驱动因素的更加深入理解。
虽然，目前肿瘤队列的蛋白组学研究大多还是会跟基因组学一起进行联合分析，但是随着越来越多的蛋白基因组学研究成果显示蛋白组学在揭示肿瘤异质性（分子分型）、标志物筛选和治疗靶点方面体现了极大的作用价值。可以预见，在综合考虑临床样本资源、经费投入和多组学分析的复杂性等影响因素下，会有越来越多的研究将舍弃繁杂昂贵的多组学研究模式，更加集中在大队列的蛋白组学单组学研究。而在样本选择上，除了新鲜冷冻的组织样本，FFPE样本和体液样本的相关研究也将会越来越多。
我们相信，随着蛋白组学技术的不断进步和完善，2023年肿瘤领域的蛋白组学研究将取得更多的高质量研究成果，为肿瘤的诊断和治疗带来更多有价值的信息。