Genes Dis︱张玉波团队揭示小鼠胚胎干细胞中SOX2远距离 ...

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撰文︱朱秀生
责编︱王思珍，方以一
编辑︱杨彬薇

哺乳动物的发育和细胞功能在很大程度上依赖于建立时空特异性基因表达程序的定量转录控制。全基因组分析表明，增强子在基因激活过程中通过与启动子的远程相互作用正向调节转录，增强子-启动子(E-P)互作对基因活性的显著生物学调控作用。Sox2是维持胚胎干细胞(ESCs)多能性和自我更新的关键因子[1]，但其在ESCs中的转录调控机制尚未完全阐明，特别是其中远端增强子-启动子相互作用对Sox2的转录活性的影响；具体而言，是不同的相互作用如何单独影响小鼠ESCs中Sox2基因的调控尚不清楚。作者先前的研究发现，三个远端增强子(E1、E2和E3)以不同的方式与Sox2启动子相互作用[2]。E1形成mESC-特异性相互作用，而E2在小鼠神经祖细胞(mNPCs)中起作用，并没有显示出在mESC中直接与Sox2相互作用。E3可在mESCs、小鼠神经干细胞(mNSCs)和mNPCs中与Sox2相互作用。因此，在mESCs中存在三种类型的E-P关联:特定的、间接的和共同的(Figure1A)。

近日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所张玉波研究员团队在Genes & Diseases上发表了题为“Distinctenhancer-promoter modes determine Sox2 regulation in mouse pluripotent cells”的研究论文，在该研究中，作者使用CRISPR/Cas9系统和mESCs构建了三个Sox2增强子缺失细胞。随着转录组、染色质构象和细胞表型的研究，作者探索了它们对Sox2基因调控网络的影响，并发现不同的Sox2基因转录调控模式与不同的E-P相互作用相关，为解析启动子-增强子互作形成的复杂转录调控网络机制提供了理论依据。





作者首先查看了E1、E2、E3在mESCs中的增强子活性，结果显示E1、E3显示出了较强的增强子活性(图1B)，紧接着作者在mESCs敲除这三个增强子，Sox2基因表达水平都出现显著下调(图1 D)，但是只有E3-KO细胞的形态发生显著变化(图1 C)，这表明E-P关联以不同的方式影响Sox2基因的表达。对这些敲除细胞的转录组分析显示，不同的增强子敲除后对细胞的不同生物学过程有着重要影响(图K,J)，如E1对干细胞向心肌细胞分化有着重要影响，敲除E1后可以显著的抑制mESCs向心肌细胞分化，并在在斑马鱼活体实验中也观察到E1在其心血管系统中特异性表达(图1 H)。E2主要影响早期mESCs向神经细胞的分化(图1 G)。而E3主要影响胚胎早期的分化和干细胞形态维持(图1 C, I)。为了探索它们之间的协同效应，作者对这三个增强子进行了不同组合的联合敲除，通过与ChIP-seq等表观遗传数据的联合分析发现不同的增强子表现出了多样化的转录谱系(图1 K,J)。




图1 增强子-启动子（E-P）关联的不同模式和活性Sox2增强子影响基因功能
（图源：Lei Huang,et al.,Genes & Diseases, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望
综上所述，复杂的E-P关联以多种方式协同调节Sox2基因功能的研究为精准研究基因的功能提供了新的范式;为探索基因特异性时空表达和转录控制提供了另一种策略。高质量的数据为精准生物学的研究，为E-P远程基因互作生物学效应的详细解读提供了保证，也是为了精准生物学研究的基础。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222003208



通讯作者：张玉波
（照片提供自：张玉波实验室）

通讯作者简介（上下滑动阅读）
张玉波，中国农业科学院农业基因组研究所研究员，博士生导师，动物功能基因组学创新团队首席科学家。主要研究领域为三维基因组学，长期专注于三维基因组技术研发、三维基因转录调控网络构建及非编码DNA调控元件对基因转录调控过程的研究。在Nature、Nature Genetics、PNAS等杂志发表高水平的学术论文20余篇，著名研究评论网站Facultyof1000对3篇文章的创新性做了点评，评述“填补了全基因组启动子互作研究空白”，论文已经被Nature、Science、Cell等不同杂志他引超1500次，论文累计影响因子超1460；第一完成人申请国家专利11项(授权4项)；研究成果还被干细胞参考书网站收录为参考文献（http://www.stembook.org/node/3443）；兼任AMEM等5个杂志编委，作为特邀报告人在国际会议中汇报10余次。主持及参与国家自然科学基金、国家重点研发计划等10余项。同国内外不同实验室建立了合作关系，包括中国科学院，上海交通大学，美国国立卫生研究院（NIH），劳伦斯伯克利国家实验室（LBL），加州大学旧金山分校（UCSF），意大利米兰比可卡大学（Universityof Milano-Bicocca）和法国波尔大学（University of Bordeaux）等不同研究机构的研究人员。
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参考文献（上下滑动阅读）
[1] Masui S, Nakatake Y, Toyooka Y, et al. Pluripotency governed by Sox2 viaregulation of Oct3/4 expression in mouse embryonic stem cells. Nat Cell Biol. 2007;9(6):625-635.
[2] Zhang Y, Wong CH, Birnbaum RY, et al. Chromatin connectivity maps revealdynamic promoter-enhancer long-range associations. Nature. 2013;504(7479):306-310.

本文完