Nature | 系统发现基因组结构变化如何激活癌基因

文叶儿

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-31 10:11 发表于江苏
收录于合集#前沿分子生物学机制








癌症可以由基因突变引起，但特定类型的影响，如断裂和重新连接DNA的结构变体，可能会有很大的差异。由Salk研究所的一个团队领导的研究人员现在专注于激活致癌基因的特定机制，致癌基因是一种可以导致正常细胞变成癌细胞的改变基因。该团队的新研究表明，这些突变的活性取决于特定基因与调控基因的序列之间的距离，以及相关调控序列的活性水平。这一发现有助于科学家预测和解释癌症基因组中发现的哪些基因突变导致了这种疾病。

“如果我们能更好地理解一个人为什么会患癌症，以及哪些特定的基因突变导致了癌症，我们就能更好地评估风险并寻求新的治疗方法。”Salk研究所基因表达实验室助理教授、医学科学家Jesse Dixon医学博士说。Dixon是该团队论文的资深作者，该论文发表在《Nature》杂志上，题为“Structural variants drive context-dependent oncogene activation in cancer”。




作者解释说，基因组的精确3D结构对于被称为远端增强子的序列调控基因至关重要。“改变3D基因组组织的结构变异（SV）可能导致增强子-启动子重组和人类疾病，特别是在癌症的背景下。”他们进一步指出，最近，已经发现改变3D基因组结构的种系和体细胞突变，重新连接增强子-启动子通信并改变人类疾病中的基因表达。这个过程被称为“增强器劫持”。




然而，大多数基因突变对癌症没有影响，导致致癌基因激活的分子事件也相对罕见。“……只有一小部分SV与基因表达的改变有关，目前尚不清楚为什么某些SV会导致远端基因表达改变，而其他SV则不会。”该团队继续说道，“尽管我们越来越认识到SV在导致增强子劫持中的作用，但最近的研究表明，事实上，很少有SV会导致附近基因表达的变化。”正如他们所指出的，“与许多‘非编码’体细胞突变一样，评估任何特定事件的功能后果都是具有挑战性的。”




Dixon的实验室研究基因组在3D空间中的组织方式，并试图找出可能区分这些事件发生地点和时间以及对癌症影响的因素。“基因就像一盏灯，调控它的东西就像电灯开关。”Dixon说，“我们看到，由于癌症基因组中的结构变异，有很多开关可能会‘开启’特定基因。”




在他们报道的癌症细胞系和患者样本的研究中，该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑，通过在基因组的某些位置切割DNA来引入基因突变。研究人员指出：“……我们将基因组分析和基因组工程相结合，以确定癌症3D基因组结构中反复变化的位点，并确定特定重排对癌基因激活的影响。”




他们发现，其中一些产生的变异对附近基因的表达有重大影响，最终可能导致癌症。然而，大多数基本上没有影响。当一些基因被带到具有新的调控序列的环境中时，它们似乎失控了，而其他基因则完全没有受到影响。引入的序列类型似乎对细胞是否癌变有巨大影响。




他们指出：“通过使用CRISPR–Cas9基因组工程生成新的SV，我们表明，癌基因活性可以通过使用考虑伴侣区域染色质接触和增强子活性的‘接触活性’（ABC）模型来预测。在我们的ABC模型中，基因的表达与它所接触的增强子的总和有关，并根据这些接触的强度进行加权……关键是，只有一小部分基因的表达对这些工程重排敏感，我们观察到基因组中只有少数基因显示出对其局部增强子格局变化的反应性。”




研究小组指出，这些结果表明，基因可能会通过远程染色质接触“采样”远端增强子，并将这些相互作用整合到最终的基因表达水平。然而，他们指出，这些ABC模型只能预测基因组中特定的基因亚群，这表明不同类型的基因通过远端调控元件参与不同的调控模式。

“我们的下一步是测试基因组中是否有其他因素导致致癌基因的激活。”该论文的共同第一作者、Salk研究所的博士后Zhichao Xu博士说，“我们还对我们正在开发的一种新的CRISPR基因组编辑技术感到兴奋，这项技术可以使这种类型的基因组工程工作更加高效。”作者在他们的论文中总结道，“这些实验表明，癌基因激活的可能性与‘增强子负载’和伴侣区域的3D基因组构象有关，可以通过使用结合这些特征的模型来预测，例如activity-by-contact（ABC）模型……这些结果表明，改变3D基因组组织的SV在癌症基因组中广泛存在，并开始说明SV对癌基因激活的后果的预测规则。”

>>>关于我们<<<



图灵基因面向科研工作者推出的 TB-1 数字病理切片扫描仪 有望帮助您发现更多细胞和组织空间结构规律。
简单易用，轻松构建原创模型，并且有模型解释功能，成本可控，门槛低联系微信号：aipathology       电话：18121496883 （刘小姐）